Clinical observations of appendix carcinoids in children manifesting under the "mask" of acute phlegmonous appendicitis for 2021-2024.

全文:

ОБОСНОВАНИЕ

В последние года отмечается увеличение числа нейроэндокринных опухолей (НЭО) у детей, относительно других злокачественных новообразований [1]. Стертость их клинической картины и как следствие латентный рост и распространение опухолевого процесса происходит задолго до первых проявлений заболевания. Недостаточная онкологическая настороженность по поводу НЭО аппендикса при выполнении аппендэктомии может негативно сказаться на чистоте края резекции опухоли аппендикса.

Карциноидные опухоли имеют нейроэндокринное происхождение и являются наиболее частыми эндокринными опухолями ЖКТ, составляя < 1% от всех опухолей ЖКТ, обладают мультицентрическим ростом и потенциалом к метастазированию, который зависит от размера опухоли и пролиферативной активности.  Данный вид опухоли может располагаться по всему ЖКТ, но наиболее частая локализация — червеобразный отросток [2].

Карциноид аппендикса развивается из субэпителиальных нейроэндокринных клеток собственной пластинки и подслизистого слоя стенки червеобразного отростка (ЧО). Они составляют 50-77% от всех опухолей ЧО и выявляются в 0,3-0,9% всех аппендэктомий [3].

Согласно классификации ВОЗ, по уровню индекса пролиферативной активности (Ki-67) определяют степень дифференцировки опухоли. Если индекс Ki67 составляет менее 3%, опухоль классифицируется как G1. Индекс Ki67 от 3 до 20% классифицирует опухоли как G2. G3 характеризуется индексом Ki67 более 20%. Индекс Ki67% также позволяет прогнозировать метастазы или рецидив. Среди аппендикулярных нейроэндокринных опухолей чаще встречаются высокодифференцированные опухоли G1 и  G2. НЭО с высокой степенью митотической активности (G3) редки. Если Ki-67>20%, то, скорее всего, следует ожидать подтверждение смешанной нейроэндокринной карциномы [4].

При оценке Ki67 как маркера биологического поведения опухолей необходимо учитывать, что индекс Ki67 меняется в процессе прогрессирования заболевания и степень злокачественности повышается  [5].

В литературе подтверждается, что локализация, размер и степень злокачественности имеют важное значение для прогнозирования агрессивного поведения опухолей. Опухоли размером более 2 см, расположенные у основания или в теле червеобразного отростка и инвазия в брыжейку аппендикса, а также индекс Ki67 - 2,8% или выше с точностью 86,8% указывают на риск наличие метастазов или местного рецидива. Поражение лимфатических узлов встречается все же редко и регистрируется в 4-5% случаев у детей с НЭО аппендикса [6].

Решение о дальнейшей тактике ведения пациента после гистологического подтверждения нейроэндокринной опухоли аппендикса принимается в зависимости от вышеперечисленных факторов. Если опухоль меньше 2 см, имеет низкий пролиферативный индекс, расположена в верхней части аппендикса и отсутствует  метастатическое распространение или инвазия в брыжейку червеобразного отростка, то достаточным объемом операцией является только аппендэктомия. Правосторонняя гемиколэктомия является операцией выбора, если опухоль превышает 2 см в диаметре, есть гистологические признаки распространения опухоли на брыжейку аппендикса или на основание слепой кишки, высокий пролиферативный индекс и метастазы. Однако следует отметить, что только в 20% удалённых образцов обнаруживаются остаточные проявления заболевания [7].

 

По последним данным правосторонняя гемиколэктомия у детей с нейроэндокринной опухолью аппендикса является слишком радикальной операцией, так как прогноз при данных опухолях довольно благоприятный. 5-летняя выживаемость составляет от 90 до 100%. В качестве альтернативы классической правосторонней гемиколэктомии считается обоснованной резекция илеоцекального угла [7].

Несмотря на низкую частоту рецидивов заболевания, рекомендуется последующее динамическое наблюдение, включающее МРТ органов брюшной полости с контрастным усилением и анализ крови на хромогранин А.  Рекомендуется наблюдение таких пациентов, особенно из группы высокого риска через 6 и 12 месяцев после операции, а затем ежегодно [8].

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАй

Вашему вниманию представляються три клинических случая диагностики, лечения и катамнеза у детей с диагнозом: нейроэндокринная опухоль (типичный карциноид) аппендикса, с манифестирующий клиникой острого аппендицита в ГБУЗ РМ «Детской республиканской клинической больнице» (ДРКБ) г. Саранска за 2021 -2024 гг..

Результаты.

Клинический случай 1.

Жалобы и анамнез заболевания: В сентябре 2021 года в приемное отделение ДРКБ бригадой СМП доставлен мальчик Ч. 16 лет с жалобами на боли в правой подвздошной области и тошноту в течение 8 часов, госпитализирован в детское хирургическое отделение ДРКБ с подозрением на острый аппендицит.

Объективный осмотр: Состояние средней тяжести. Температура 36,6 С. Живот при пальпации болезненный и напряжен в правой подвздошной области. Симптомы раздражения брюшины положительные. Мочеиспускание не нарушено. Стул был, оформленный.

Лабораторная диагностика: в общем анализе мочи - без патологии. Общий анализ крови(ОАК) – лейкоцитоз -13,0 х 10⁹/л (4.30 - 9.50), нейтрофилез  76% (40.00 - 65.00), ускорение СОЭ не выявлено – 6 мм/ч (4.00 - 15.00).

Через 2,5 часа от поступления после предоперационной подготовки: выполнена лапароскопическая аппендэктомия за 40 минут: при инструментальной ревизии: аппендикс булавовидно утолщен располагается в правом латеральном канале, гиперемирован, покрыт фибрином. Симптом "карандаша" положительный. Биполярным инструментом брыжейка отростка коагулирована, пересечена. На основание аппендикса наложены 2 петли Редера. Дистальнее лигатур отросток коагулирован, отсечен. Культя отростка обработана монокаутером. Аппендикс удален из брюшной полости через правый троакар 10 мм. Макропрепарат - аппендикс до 9,0 см длиной, булавовидно утолщен до 10,0 мм в диаметре, напряжен, гиперемирован, покрыт фибрином - направлен на гистологическое исследование.

Послеоперационный диагноз: острый флегмонозный аппендицит. На вторые сутки после операции нормализовались показатели общего анализа крови. Послеоперационный период протекал гладко. Выписан с выздоровлением на 6-е сутки до результатов гистологического исследования аппендикса.

 

Результат гистологического исследования, выполненное по месту: в воспалительно-трансформированном червеобразном отростке картина карциноида с инфильтративным характером роста.

Выполнен референс патологоанатомических препаратов удаленного аппендикса в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева и в НМИЦ онкологии имени Н.Н Блохина, гистологическая картина образования флемонозно-измененного аппендикса соответсвует нейроэндокринной опухоли червеобразного отростка Ki-2,1%, расположенной в верхушке аппендикса; опухоль инфильтрирует слизистую, подслизистые, мышечную оболочки отростка и врастает в клетчатку брыжейки. Не обнаружено врастания опухолью серозной оболочки отростка.

Для комплексного обследования госпитализирован в детское онкологическое отделение ДРКБ в сентябре 2021 года.

Жалоб активных нет, общее состояние удовлетворительное.

При объективном осмотре – без особенностей.

Выполнено комплексное обследование: УЗИ органов брюшной полости, почек и органов малого таза - УЗ-признаки умеренного уплотнения структуры поджелудочной железы, добавочной дольки селезенки, в остальном патологии не выявлено. УЗИ пахово – мошоночной области - УЗ-признаки единичных микролитов в структуре яичек. Компьютерная томография ОГК - при КТ исследовании органов грудной клетки данных за патологию не выявлено. Единичный внутрилегочный лимфоузел S6 справа. КТ органов брюшной полости с контрастным усилением (КУ) - КТ-картина лимфоаденопатии (количественной) мезентериальной группы. КТ органов малого таза с КУ -  При проведении КТ органов малого таза с контрастированием патологии не выявлено. Эзофагогастродуоденоскопия - "Плоские" эрозии луковицы 12 перстной кишки. Рефлюкс-эзофагит I-Аст. Поверхностный гастрит. Дуоденит. Дуодено-гастральный рефлюкс. Грибковое поражение пищевода. Исследование на HbP: методом экспресс-диагностики – положительный. Анализ крови на НСЕ - 16.7 ммоль/л. Колоноскопия  – без патологии, из устья аппендикса выполнена щипцевая биопсия – атипичные клетки не обнаружены.

  Учитывая редкость данной патологии у детей, ребенок направлен на очную консультацию в НМИЦ онкологии им Н.Н. Блохина, консультирован  в ноябре 2021 г., рекомендовано проведение гемоколонэктомии справа. От проведения гемоколонэктомии пациент отказался. В федеральном центре рекомендовано продолжить динамическое наблюдение по месту жительства.

Через год выполнено контрольное обследование в детском онкологическом отделении ДРКБ:

Общий анализ крови, биохимический анализ крови  - показатели в пределах физиологической нормы.

КТ органов брюшной полости с КУ – патологии не выявлено, УЗИ ОБП, органов малого таза и почек - УЗ-признаков патологи нет. Колоноскопия через 1 год - патологии не выявлено.

 

Клинический случай 2.

 Жалобы и анамнез заболевания: В ноябре 2023 г. в приемное отделение ДРКБ самостоятельно обратился Мальчик Г. 17 лет с жалобами на постоянные боли в животе, тошноту через 18 часов от начала заболевания.

Объективный осмотр: Состояние средней тяжести. Температура 37,5 С. Живот при пальпации болезненный и напряжен в правой подвздошной области. Симптомы раздражения брюшины положительные. Мочеиспускание не нарушено. Стул был, оформленный.

Лабораторно – инструментальные методы обследования: в ОАМ - без патологии. ОАК – лейкоцитоз - 14.7 х 109/л (4.30 - 9.50), нейтрофилез  73% (40.00 - 65.00), ускорение СОЭ – 20 мм/ч (4.00 - 15.00).

 

УЗИ ОБП до операции - В правой подвздошной области визуализируется умеренно выраженная реакция сальника, у входа в полость малого таза нечетко визуализируется аперистальтичное образование до 7-8 мм в диаметре, пониженной эхогенности (структурно измененный аппендикс?). Свободная однородная жидкость визуализируются справа от мочевого пузыря, петли кишечника не расширены, перистальтика сохранена, мезентериальные лимфатические узлы не увеличены. Заключение: можно думать об УЗ-признаках аппендицита(?).

После предоперационной подготовки через 4 часа выполнена лапароскопическая аппендэктомия.

При инструментальной ревизии: аппендикс булавовидно утолщен располагается у входа в малый таз, гиперемирован, покрыт фибрином. Симптом "карандаша" положительный. Биполярным инструментом брыжейка отростка коагулирована, пересечена. На основание аппендикса наложены 2 петли Редера. Дистальнее лигатур отросток коагулирован, отсечен. Культя отростка обработана монокаутером. Троакар 5 мм в правой подвздошной области заменен на 10 мм. Аппендикс удален из брюшной полости через правый троакар 10 мм.

 Операционный материал, взятый для проведения морфологического исследования: аппендикс до 8,0 см длиной, булавовидно утолщен до 9,0 мм в диаметре, напряжен, гиперемирован, покрыт фибрином.

Послеоперационный диагноз: острый флегмонозный аппендицит. На вторые сутки после операции показатели общего анализа крови в пределах физиологических значений, ускорение СОЭ снизилось до 13 мм/ч. Послеоперационный период протекал без особенностей. Выписан с вызоровлением на 7-е сутки, на момент выписки результатов гистологического исследования аппендикса еще не было.

Результат гистологического исследования выполненного в паталого-анатомическом отделении по месту жительства от ноября 2023 г.: морфологическая картина острого флегмонозного аппендицита в своем составе с опухолью - в большей степени соответствует нейроэндокринной. Край резекции – без признаков опухолевого роста.  Для уточнения гистогенеза опухоли рекомендуется проведение иммуногистохимического исследования. Результаты иммуногистохимического исследования в НМИЦ им. Д. Рогачева: очаговый просвет аппендикса облитерирован за счет разрастаний в стенке аппендикса неопластической ткани гнезднотрабекулярного строения, прорастающей мышечную оболочку стенки аппендикса с распространением в ткани адвентиции, без вовлечения серозной оболочки в пределах доставленного материала. Опухолевые клетки относительно мономорфны, полигональной формы с округлой и овоидной формы ядрами с мелкодисперсным хроматином. Индекс Ki – 67 - 1% митотическая активность составляет 3 фигуры митоза на 2 кв. мм. Все слои стенки отростка с выраженной нейтрофильной инфильтрацией. Собственная  пластинка содержит лимфоидные фолликулы с герминативными центрами. При ИГХ исследовании опухолевые клетки экспрессируют Synaptophysin, Chromogranin A, PanCytokeratin. Заключение: Нейроэндокринная опухоль, grade 1 (типичный карциноид). Острый флегмонозный аппендицит.

Ребенок в январе 2024 г. госпитализирован в детское онкологическое отделение ДРКБ. При поступлении активных жалоб не предъявляет, общее состояние удовлетворительное, при объективном осмотре без особенностей, проведена лабораторно – инструментальная диагностика:

Общий анализ мочи, общий анализ крови, Б/Х крови – показатели в пределах физиологической нормы. Хромогранин А – 18 Ед/л, НСЕ - 16.23 нг/мл (0.0-16.5), СА 15-3 – 18.95 (0.0 – 32.0), НЕ4 – 43.48 (0.0 – 60.5) - в пределах референстных значений.

Колоноскопия с щипцевой биопсией – заключение: патологии не выявлено.

УЗИ ОБП -  структурных изменений в визуализированных областях на момент осмотра нет.

УЗИ пахово – мошоночной области - УЗ-признаков  структурной патологии на момент осмотра не выявлено.

КТ органов грудной клетки - При КТ исследовании органов грудной клетки патологии не выявлено.

МРТ ОБП и органов малого таза с контрастным усилением: МР-данных за патологические изменения органов брюшной полости  и малого таза не выявлено.

Выполнена телемедицинская консультация с референсом инструментальных обследований в «НМИЦ им. Д. Рогачева» - дополнительных лечебных мероприятий не требуется, рекомендован динамический контроль, комплексно обследован по месту жительства в июле и в декабре 2024 г. – рецидива заболевания не установлено.

 

.Клинический случай 3.

Жалобы и анамнез заболевания: В марте 2024 г. в приемное отделение ДРКБ бригадой СМП доставлена девочка Ф. 9 лет с жалобами на боли в правой подвздошной области (в начале заболевания отмечает, что болел весь живот), многократную рвоту, повышение температуры тела до 37,4С через 24 часа от начала заболевания.

Объективный осмотр: состояние средней степени тяжести. При пальпации живот мягкий, подвздут, доступен глубокой пальпации, болезненный в правой подвздошной области. Симптомы раздражения брюшины – положительные. Патологические образования не определяются. Диурез в норме. Стул регулярный.

Лабораторно – инструментальные методы обследования: в ОАМ - без патологии. ОАК – лейкоцитоз - 20.37 х 109/л (4.30 - 9.50), нейтрофилез  91% (40.00 - 65.00), ускорение СОЭ – 25 мм/ч (4.00 - 15.00).

УЗИ ОБП до операции: В типичном месте лоцируется аперистальтичный аппендикс толщиной 8,5 - 10 мм, с жидкостным содержимым в просвете, перифокально гиперэхогенный сальник. Свободная жидкость в брюшной полости на момент осмотра не визуализируются, петли кишечника не расширены, перистальтика сохранена, мезентериальные лимфатические узлы не визуализируются. Заключение: УЗ-признаки умеренных реактивных изменений в печени, воспалительной трансформации аппендикса с перифокальной реакцией сальника.

После предоперационной подготовки через 3 часа от момента поступления выполнена лапароскопическая аппендэктомия. Париетальная брюшина, выстилающая правую подвздошную область, гиперемирована, аппендикс визуализируется в правой подвздошной области. Инструментально: аппендикс гиперемирован, отечный, покрыт фибрином, симптом "карандаша" положительный. Брыжейка аппендикса коагулирована биполярным инструментом и пересечена, аппендикс мобилизован. На его основание наложены две лигатуры (Митсу 2/0). Дистальнее лигатур аппендикс коагулирован, отсечен по зоне коагуляции и полностью удален из брюшной полости через правый троакарный доступ (замена на 10,0 мм).

Операционный материал, взятый для проведения морфологического исследования: аппендикс до 8 см длиной, булавовидно утолщен до 10 мм в диаметре, напряжен, гиперемирован, с налетами фибрина.

Послеоперационный диагноз: острый флегмонозный аппендицит. На вторые сутки после операции в общем анализе крови все показатели в пределах физиологических значений, за исключением ускорения СОЭ до 50 мм/ч, на пятые сутки СОЭ снизилось до 42 мм/ч. Послеоперационный период протекал без особенностей. Выписана с выздоровлением на 6-е сутки, результат гистологического исследования по месту жительства был получен в апреле 2024  г., микроскопическое описание: несколько отечная стенка аппендикса с участками лейкоцитарной инфильтрации на всю толщу. Слизистая оболочка с фокусами изъязвления, в просвете скопления клеток крови. Серозная оболочка и прилежащая фиброзно-жировая ткань с полнокровными сосудами, наложениями нитей фибрина. В материале дистальной части обнаруживается рост опухоли из умеренно полиморфных клеток формирующих сливающиеся гнездные скопления и тяжи. Малое число митозов, строма развита умеренно, рост ограничен мышечной оболочкой, максимальный размер 6,9 мм. В препарате края резекции, выраженные коагуляционные изменения, роста опухоли нет. Заключение: Флегмонозный аппендицит. Гистологическая картина опухоли аппендикса, подозрительной в отношении нейроэндокринной. С целью референса гистологического исследования, а также уточнения гистогенеза и определения степени пролиферативной активности проведено иммуногистохимическое исследование в НМИЦ им. Д. Рогачева: определяется  трансмуральная полиморфноклеточная инфильтрация. В области верхушки червеобразного отростка обнаруживается гнезный рост опухоли, представленной среднего размера мономорфными клетками с овальными ядрами, содержащими хроматин по типу «соль с перцем». Очагово опухоль демонстрирует прорастание стенки червеобразного отростка до субсерозной основы. Фигуры митоза достоверно не определяются. При иммуногистохимическом исследовании неопластические клетки демонстрируют экспрессию  Synaptophysin, Chromogranin, положительную реакцию с анти-Pancytokeratin. Уровень экспрессии ki67 – 1-2%.   Заключение: Нейроэндокринная опухоль червеобразного отростка, grade 1, рТ3. Флегмонозный аппендицит, периаппендицит.

В мае 2024 г. ребенок госпитализирован в детское онкологическое отделение ДРКБ для дообследования и определения дальнейшей тактики ведения пациента. При поступлении активных жалоб не предъявляет, общее состояние удовлетворительное, при объективном осмотре без особенностей, проведена лабораторно – инструментальная диагностика: ОАК, Б/Х крови:  показатели в пределах физиологических значений.Онкомаркеры: Хромогранин А -15 Ед/л, СА 15-3 - 12.75  Ед/мл (0.0-32.0), СА 19-9 – 2,22     Ед/мл (0.0-35.0). УЗИ ОБП - УЗ-признаки перегиба желчного пузыря, умеренных реактивных изменений в селезенке. Колоноскопия - лимфофолликулярная гиперплазия I степени – подтверждена гистологией.  КТ ОГК– патологии не выявлено.

МРТ ОБП и ОМТ с контрастным усилением - МР-данных за патологические изменения органов брюшной полости не выявлено. КТ ОБП и забрюшинного пространства с контрастным усилением - при КТ исследовании патологии не выявлено.

После дообследования выполнена телемедицинская консультация с пересмотром инструментальных обследований в «НМИЦ им. Д. Рогачева», получены рекомендации: с учетом гистологического типа опухоли, локализации поражения и объема выполненного хирургического вмешательства проведение адьювантной химиотерапии и повторного хирургического вмешательства не показано, рекомендовано динамическое наблюдение. После комплексного обследования в августе, декабре 2024 г. – подтверждена ремиссия.   

ОБСУЖДЕНИЕ

Исходя из нашего опыта, мы видим, что отмечается рост таких заболеваний, как карциноид червеобразного отростка. Данная патология не имеет специфической картины и протекает зачастую под клиникой острого аппендицита. Поэтому хотелось бы отметить, что необходима онкологическая настороженность при подозрениях на острый аппендицит, так как при определенных условиях (размер опухоли менее 2 см, низкий пролиферативный индекс и отсутствия очагов метастазирования) методом выбора лечения является лапароскопическая аппендкэтомия. Кроме того, именно благодаря гистологическим исследованиям были диагностированы опухолевидные изменения аппендикса, не визуализируемые при лапароскопии. По результатам гистологической верификации были проведены дополнительные обследования больных.  В наших случаях исходы заболеваний у всех пациентов были благоприятными, и дети не нуждались в дополнительных методах лечения.

 

Заключение

Таким образом, во всех трех клинических случаях, благодаря гистологической верификации были диагностированы онкологические заболевания. После проведенных дополнительных исследований - осложнения и метастазирования у пациентов не выявлены. Учитывая размер опухоли менее 2 см, низкий пролиферативный индекс и отсутствие метастазирования выполненная первичная лапароскопическая аппендэктомия являлась достаточной для радикального излечения больного. Лишь в первом  случае пациенту предлагалась правосторонняя гемоколэктомия, от которой он отказался, так как опухоль переходила на брыжейку аппендикса, но контрольное обследование через год подтвердило отсутствие рецидива заболевания.

作者简介

Stanislav Pleshkov

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «National Research Ogarev Mordovia State University»

编辑信件的主要联系方式.
Email: stanislavpleshkov@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0007-8895-8094
俄罗斯联邦

Alexey Vlasov

Email: vap.61@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4731-2952

Aleksandra Okuneva

National Research Mordovian State University

Email: toropkinaokuneva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7182-2197
SPIN 代码: 9726-0748

MD, Cand. Sci. (Medicine)

俄罗斯联邦, Saransk

Raisa Pleshkova

Email: raisa.a.chernyshova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4944-369X

Kseniya Lukyanova

Email: ksusha22_07_99@icloud.com
ORCID iD: 0000-0001-5902-0370

Nicolai Okunev

National Research Mordovian State University

Email: nicolai.okunev@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8786-6998
SPIN 代码: 9705-0818

MD, Dr. Sci. (Medicine)

俄罗斯联邦, Saransk

参考

补充文件