Биомаркеры повреждения почечной паренхимы у детей раннего возраста c врождённым гидронефрозом: обзор литературы

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Среди широкого спектра врождённой патологии мочевой системы у детей особое место занимают обструктивные уропатии, распространённость которых составляет от 1 до 5,4% всей детской популяции [1]. Среди выявленных врождённых пороков развития (ВПР) плода 20–30% относятся к порокам развития органов мочевыделительной системы (МВС) [2].

Вероятность развития терминальной фазы хронической болезни почек (ХБП) у детей с ВПР МВС является обоснованной реальностью, зависящей как от анатомических вариантов порока, генетических особенностей, определяющих течение патологического процесса, так и от методов лечения и социальных факторов [3]. ВПР МВС составляют 48–65% в структуре причин развития хронической почечной недостаточности у детей [4, 5].

Врождённый гидронефроз (ВГ) вследствие обструкции пиелоуретерального сегмента мочеточника (ПУСМ) является наиболее часто встречающейся нозологией из числа обструктивных уропатий, составляющей 10–20% антенатально выявленных ВПР МВС [6].

ВГ может иметь разнонаправленное течение патологического процесса — от почти полного разрешения в 75–80% случаев к исходу первого года жизни, до прогрессирования почечного повреждения и выраженной необратимой потери функций почки [7, 8]. Основной практический вопрос при наблюдении пациентов раннего возраста с ВГ, имеющих преимущественно бессимптомное течение, — выявление тех 20–25% детей, которым показано хирургическое лечение [9, 10].

Не подвергается сомнению тот факт, что исходное снижение функции гидронефротической почки, а также прогрессирующее снижение функции по данным радиологических методов исследования в ходе динамического наблюдения является показанием к хирургическому лечению.

Однако контроль раздельной функции почек представляет существенную проблему и не позволяет использовать с этой целью традиционные биохимические показатели (повышение концентрации мочевины и креатинина, концентрации электролитов сыворотки крови, расчёт скорости клубочковой фильтрации и т. д.), а применение радиологических методов исследования ограниченно у детей раннего возраста из-за сопутствующей лучевой нагрузки, что в совокупности своей определяет актуальность обсуждаемой темы и ставит вопрос о необходимости разработки альтернативных диагностических решений, позволяющих выявить ранние признаки повреждения почечной паренхимы с применением иных методов [11, 12].

Последние годы в современной литературе большое количество исследований отечественных и зарубежных авторов посвящено молекулярно-генетическому анализу протеома мочи и крови при остром и хроническом почечном повреждении у взрослых и детей первичного и вторичного генеза. Наибольший для нас интерес составляют работы, касающиеся врождённых пороков мочевыводящей системы, фундаментальная и практическая значимость которых даёт основания существенно продвинуться в понимании патогенетических аспектов деструкции и ремоделирования почечной паренхимы при ВПР МВС [4, 8, 11–21].

Научные медицинские публикации последних десятилетий демонстрируют интерес к цитокинам, как к важным диагностическим маркерам. Использование методов молекулярной диагностики, основанных на анализе протеома мочи, базируется на данных об активном участии цитокинов в патогенезе нефросклероза. Многочисленные исследования продемонстрировали невысокую стоимость и хорошую воспроизводимость методов протеомного анализа мочи, что делает возможным их практическое применение у детей [15, 22].

Патологическое расширение мочевых путей, вызванное их обструкцией и приводящее к необратимому повреждению почечной паренхимы, является основной идентифицируемой причиной ХБП у детей [12]. Знание современных аспектов патогенеза нефропатии при ВПР МВС являются основополагающими для разработки диагностической стратегии её выявления, оценки динамики течения патологического процесса, мониторирования результатов лечения.

Закономерным исходом повреждающего действия уродинамической обструкции на этапах антенатального развития являются вторичные изменения почечной паренхимы, затрагивающие как гломерулярный, так и тубулярный аппарат почки, приводящие в итоге к уменьшению количества нефронов, нарушению роста почек, развитию тубулоинтерстициального повреждения [12]. Патофизиологические аспекты почечного повреждения неизменно проходят несколько этапов, наиболее важными из которых являются: повышение внутриполостного давления вследствие обструкции → активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), тканевая ишемия, окислительный стресс → тубулоинтерстициальный воспалительный инфильтрат, деструкция, апоптоз канальцев → эпителиально-мезенхимальная трансформация → синтез экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) → тубулоинтерстициальный фиброз (ТИФ).

Паренхиматозные изменения почек развиваются как при однократном, так и при рецидивирующем характере повышения гидростатического внутриполостного давления, возникающего вследствие различных вариантов обструкции мочевых путей (анатомическая обструкция ПУСМ, функциональный вариант, характерный для пузырно-мочеточникового рефлюкса, нейрогенной дисфункции мочевого пузыря). Уродинамическая обструкция является триггерным фактором для активации профибротических и воспалительных медиаторов. Обструкция ПУСМ при ВГ сопровождается двухкратным или трёхкратным увеличением внутриполостного лоханочного давления. Это приводит к дилатации и разрыву канальцев с повреждением тубулярных эпителиальных клеток (ТЭК), рефлюксу мочи в паренхиму почки, выраженным нарушениям почечной гемодинамики и каскаду патофизиологических реакций, способствующих структурными и функциональными изменениями всего нефрона. Все больше доказательств того, что в процессе почечного повреждения ТЭК проксимальных канальцев (ПК) являются не жертвой разрушений, а играют ведущую роль как в прогрессировании ХБП, так и в восстановлении почек [23–27].

В данном процессе ключевым моментом являются изменения ТЭК, которые начинают функционировать как воспалительные и фиброгенные клетки с последующей продукцией различных биоактивных молекул, вызывающих интерстициальное воспаление и фиброз. Этому способствует наличие врождённых иммунных чувствительных рецепторов на канальцевом эпителии, усугубляющие активность иммунных реакций.

Гемодинамический ответ на частичную одностороннюю обструкцию мочеточника проявляется в виде активации РААС и сопровождается высвобождением таких вазоактивных медиаторов, как ангиотензин, тромбоксан и эндотелин, что приводит к изменению тонуса сосудов паренхимы почки, снижению эффективного фильтрационного давления в клубочковом аппарате почки и влечёт за собой выраженную тканевую ишемию, развитие окислительного стресса [6, 25].

Окислительный стресс сопровождается продукцией активных форм кислорода, приводит к дисбалансу антиоксидантной системы, митохондриальной дисфункции и необратимому окислению белков.

В результате окислительного стресса стимулируется выработка цитокинов, реализуются воспалительные и профибротические эффекты интерлейкина(ИЛ)-6, моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1), васкулярная молекула клеточной адгезии-1 (vascular cell adhesion molecule-1, VACM-1), фактора некроза опухоли-α (tumour necrosis factor-α, TNF-α), что способствует миграции и пролиферации лейкоцитов, повышению концентрации фиброзных и воспалительных белков.

Установлено, что в ответ на повреждение ТЭК паренхимы почек происходит усиление продукции медиаторов воспаления (ИЛ-1β, ИЛ-18, ИЛ-6), способствующих миграции иммунокомпетентных клеток в область повреждения с формированием в ней воспалительного инфильтрата [23].

Миграция иммунокомпетентных клеток в интерстиций происходит через разрывы Боуменовой капсулы, вызывая перигломерулярное воспаление и образование тубулоинтерстициального инфильтрата за счёт привлечения в область повреждения большого количества моноцитов и лейкоцитов, что сопровождается увеличением числа клеток моноцитарно-макрофагального ряда [11].

Клетки воспалительного инфильтрата способствуют активации трансформирующего фактора роста-β (transforming growth factor-β1, TGF-β1) и ядерного фактор-κB (nuclear factor-κB, NF-κB), нарушению выработки фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF), усугубляют повреждение перитубулярных капилляров почки, стимулируют гибель клеток вследствие апоптоза или некроза, вызывая ишемическое сегментспецифическое повреждение. Это проявляется последующим некрозом ПК, разрушением гломерулотубулярных соединений и формированием атубулярных клубочков, способствуя в итоге развитию ТИФ [3, 28, 29].

ТИФ — центральный механизм прогрессирования ХБП. Он является исходом практически всех различных по происхождению прогрессирующих нефропатий [3, 26].

В условиях продолжающейся обструкции ПУСМ вслед за формированием воспалительного макрофагального инфильтрата, деструкцией и апоптозом канальцев, происходит ТИФ почечной паренхимы. Данный процесс реализуется за счёт накопления соединительной ткани во время репаративного или реактивного ответа, в основе которого лежит избыточный синтез и осаждение внеклеточного ЭЦМ, основного субстрата для склеротических изменений [28, 29]. При этом отложение белков матрикса происходит в расширенные пространства между базальной мембраной канальцев и перитубулярными капиллярами. Поражение затрагивает все отделы нефрона, но в большей степени канальцы [3, 12].

Вопреки преобладающему мнению, при паренхиматозном повреждении почки значимость отложенного ЭЦМ вокруг повреждённых канальцев не всегда воспринимается как однозначно вредный фактор и рассматривается как процесс, который отграничивает окружающие интактные нефроны от прогрессирующего повреждения. Так же отмечено, что перитубулярное отложение коллагена прекращается после раннего устранения парциальной обструкции мочеточника. Однако во время хронического повреждения почки, возникающего при ХБП, отложение ЭЦМ продолжается постоянно, нарушая в конечном итоге архитектонику органа, его кровоснабжение и функцию, снижая тем самым способность тканей к восстановлению, вызывая в итоге хроническую почечную недостаточность [3].

В условиях продолжающейся обструкции мочеточника вокруг перитубулярных компартментов повреждённые ТЭК продуцируют провоспалительные и профибротические факторы (TGF-β1, эндотелин-1, ангиотензин II, TNF-α, матриксные металлопротеиназы), а так же способствуют усиленной миграции клеток в интерстициальное пространство, фибробластной интерстициальной пролиферации и фенотипической трансформации фибробластов в миофибробласты.

Кроме того, при обструкции ПУСМ из-за процессов эпителиально-мезенхимальной трансформации происходит атрофия и потеря клубочков, перитубулярных капилляров и канальцев [12].

Исследования подтверждают, что тубулоинтерстициальное повреждение может быть обнаружено на ранних стадиях многих заболеваний почек. Если причина не будет устранена, и повреждённые канальцы не восстановятся должным образом после острого повреждения почек, то это приведёт к прогрессированию ХБП [29].

Ещё одним неблагоприятным фактором является присоединение инфекции МВС. Доказано, что вероятность склеротического повреждения почки повышается при каждом эпизоде инфекции мочевыводящих путей [30].

Таким образом, частичная или полная обструкция мочевых путей приводит к тому, что почка становится мишенью для иммунной системы и компонентов РААС, участвующих в ремоделировании почечной паренхимы.

Многочисленные исследования подтверждают участие большого спектра цитокинов в процессе формирования почечного повреждения при ВГ и других вариантах обструктивных уропатий [13, 14, 16, 18–21, 31–35].

Рассмотрим роль основных цитокинов, наиболее часто встречающихся в современных публикациях и участвующих в прогрессировании обструктивной нефропатии.

ИНТЕРЛЕЙКИН-1

ИЛ-1 — провоспалительный цитокин с молекулярной массой 31 кДа. Динамика его концентрации наиболее полно изучена в нефрологической практике. ИЛ-1 продуцируется преимущественно активированными клетками иммунной системы, а также кератиноцитами, фибробластами, эпителиальными, эндотелиальными и гладкомышечными клетками в ответ на действие патогенных факторов [36].

К общим функциям ИЛ-1 относится локальный и системный иммунный ответ, ауто- и паракринное действие за счёт активации Т-лимфоцитов, а также регуляция неспецифической иммунной защиты и специфического иммунитета за счёт широкого спектра действия. В ответ на патогенные факторы ИЛ-1 активируется одним из первых цитокинов. Среди семейства ИЛ-1 в урологической практике можно выделить ИЛ-1β, который стимулирует синтез других провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α и ИЛ-6, а также низкомолекулярных медиаторов воспаления (оксид азота и простагландины). Кроме того, ИЛ-1β также способствует привлечению нейтрофилов в зону воспаления путём активации хемокинов [37].

В ряде исследований у детей с обструктивными уропатиями показано значительное повышение концентрации ИЛ-1β в моче в сравнении с детьми контрольной группы [13, 39].

В работе Н.А. Вечканова и соавт. [13] были исследованы концентрации цитокинов (ИЛ-1α , ИЛ-1β, ИЛ-1RA и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) у 40 детей с ВГ. Авторы выявили, что у больных с ВГ на дооперационном этапе зафиксированы достоверно более высокие концентрации ИЛ-1β (111,8–151,4 пг/мл) в моче, в сравнении с группой контроля (24,13–45,54 пг/мл).

МОНОЦИТАРНЫЙ ХЕМОАТТРАКТАНТНЫЙ БЕЛОК-1

MCP-1 — провоспалительный цитокин с молекулярной массой 13 кДа, обладающий хемотаксической активностью, необходимой для привлечения в очаг воспаления клеток иммунной системы. В организме MCP-1 продуцируется многими типами клеток, являясь важным диагностическим и прогностическим показателем при оценке возникновения и течения воспалительных и фиброзных изменений паренхимы почки [39].

В аспекте уродинамических нарушений основным источником синтеза MCP-1 является повреждённый эпителиальный слой почечных клубочков, а также ТЭК, которые в ответ на действие провоспалительных цитокинов, ФНО-α, гипоксию и протеинурию, способствуют миграции лимфоцитов и моноцитов в область воспаления с формированием воспалительного инфильтрата. Так же стимулирует продукцию MCP-1 TGF-β [40].

Зарубежные и отечественные авторы [14, 18, 41] показали особое значение MCP-1 в развитии ТИФ, которое определяется привлечением в зону повреждения моноцитов и макрофагов. В результате последнего происходит взаимное потенцирование эффектов MCP-1 и TGF-β. В исследовании И.Н. Бобковой и соавт. [30] при изучении развития фиброза паренхимы почек у пациентов с хроническим гломерулонефритом с помощью исследования мочевой экскреции MCP-1 и TGF-β выявлено, что на ранних этапах формирования нефросклероза (более 10% общей площади коркового слоя) концентрация MCP-1 в моче более 4 пг/мл, тогда как на поздних этапах нефросклероза (более 20% площади коркового слоя) — 20 пг/мл, а TGF-β — 2 пг/мл и более.

В зоне повреждения MCP-1 является индуктором выработки внутриклеточной молекулы адгезии-1 (intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1) и ИЛ-6. За счёт продукции MCP-1 эндотелиоцитами стимулируется выработка VEGF-A, который активирует ангиогенез [42].

В ряде исследований [14, 15, 43] у детей с обструктивным гидронефрозом было показано значительное повышение мочевой экскреции MCP-1 в сравнении с детьми из группы контроля.

H. Mohammadjafari и соавт. [43] отмечают, что концентрация MCP-1 в моче новорождённых с тяжёлой обструкцией мочевых путей была значительно выше (0,927 нг/мг), чем у детей контрольной группы (0,5709 нг/мг).

По данным S. Karakus и соавт. [14] в образцах мочи из мочевого пузыря больных гидронефрозом концентрации MCP-1, липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов (neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL), и молекулы повреждения почек-1 (kidney injury molecule-1, KIM-1) были значительно выше, чем у больных контрольной группы (p=0,002, p=0,032, p=0,001 соответственно). Авторы пришли к выводу, что снижение концентрации MCP-1, NGAL и KIM-1 после операции можно использовать в качестве предиктора благоприятного хирургического исхода. Кроме того, исследование экскреции MCP-1 показало большую чувствительность в прогнозировании потребности хирургического вмешательства у детей с ВГ.

МОЛЕКУЛА ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОЧЕК-1

KIM-1 — трансмембранный гликопротеин первого типа в виде двух сплайсинговых белков (KIM-1a и KIM-1b). KIM-1b в основном экспрессируется в почках, а KIM-1a — в гепатоцитах печени.

Экспрессия KIM-1 в нормальной почке происходит в следовых количествах. При ишемии или повреждении эпителиальных клеток почки синтез KIM-1 активируется в клетках повреждённых канальцев, а его экспрессия увеличивается на апикальной мембране клеток. Когда KIM-1 сбрасывается с поверхности клеток, его концентрация в моче и/или в циркулирующей крови значительно увеличивается, что делает его высокоинформативным маркером повреждения эпителия ПК почек [44].

Особое значение KIM-1 в оценке тяжести ТИФ почечной ткани связано с активацией гена KIM-1 в клетках ПК в результате ишемического повреждения, в результате чего наблюдается избыточная продукция КIM-1 с поступлением его в канальцевую жидкость. Появление и нарастание его концентрации в моче наблюдается уже спустя 6 ч после почечного повреждения, тем самым запуская нефропротекторный механизм. Однако длительная экспрессия KIM-1 почечными канальцами, наблюдаемая при ХБП, ведёт к спонтанному и прогрессирующему ТИФ с дальнейшим нефросклерозом [45, 46].

При исследовании мочевой экскреции KIM-1 у детей с ВГ показано, что средние значения мочевой экскреции KIM-1 в моче у детей с тяжёлым ВГ значительно выше по сравнению с концентрацией у детей контрольной группы [14, 16, 31, 47, 48].

D. Olvera-Posada и соавт. [48] отмечает, что концентрация KIM-1 в моче была значительно выше у пациентов с ВГ, чем у пациентов контрольной группы (1,19 против 0,64 нг/мл), а после хирургического лечения концентрация значительно снизились (с 1,19 нг/мл до 0,76 нг/мл).

ЛИПОКАЛИН, АССОЦИИРОВАННЫЙ С ЖЕЛАТИНАЗОЙ НЕЙТРОФИЛОВ

NGAL — белок семейства липокалинов с массой 25 кДа. NGAL не является органоспецифическим белком и секретируется различными тканями, включая ткани дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей [49]. В почках этот белок синтезируется в толстой восходящей части петли Генле и собирательных трубочках, проходит фильтрацию в клубочках и полностью реабсорбируется в ПК. Экспрессия этого белка быстро индуцируется при повреждении почечных канальцев [16, 50].

В физиологических условиях NGAL регулирует процесс апоптоза и стимулирует пролиферативную и репаративную активность эпителиальных клеток почечных канальцев, а также оказывает местный бактериостатический эффект. В тканях почки NGAL способствует восстановлению и образованию канальцев после повреждения почечной паренхимы независимо от природы повреждающего фактора [17].

В исследовании A. Wasilewska и соавт. [32] выявлено, что соотношение мочевого NGAL и креатинина было значительно выше у детей с гидронефрозом, чем у детей контрольной группы. Более того, через 3 мес. после оперативного лечения концентрация NGAL в моче снизилась и существенно не отличалась от концентрации у детей контрольной группы.

По данным D. Yiğit и соавт. [47] у больных ВГ на дооперационном этапе средние концентрации NGAL в сыворотке крови были значительно выше (259,2 нг/мл), чем у больных группы сравнения (46,8 нг/мл, р=0,028). Также было обнаружено значительное снижение медианы послеоперационной концентрации NGAL до 68,1 нг/мл по сравнению с дооперационной концентрацией (р=0,037).

В клинической практике определение NGAL в биологических жидкостях у детей с пороками развития МВС может быть использовано для оценки почечных функций, ранней диагностики и прогнозирования повреждения почечной паренхимы. Определение концентрации NGAL важно для выявления субклинического повреждения почек вследствие пузырно-мочеточникового рефлюкса, нефросклероза и ВГ [14, 18, 31, 33, 43, 47, 51, 52].

В образцах мочи из мочевого пузыря пациентов с обструкцией ПУСМ концентрации MCP-1, NGAL и ИЛ-6 были значительно выше, чем у пациентов контрольной группы, что позволило авторам сделать вывод о возможности использования данных маркеров для оценки тяжести обструктивного повреждения почки и необходимости проведения хирургического вмешательства у детей с ВГ [50].

ТРАНСФОРМИРУЮЩИЙ ФАКТОР РОСТА БЕТА-1

TGF-β1 — многофункциональный димерный пептид, который регулирует пролиферацию клеток, дифференцировку и иммунологические реакции. Среди многочисленных профиброгенных факторов TGF-β играет центральную роль и оказывает противовоспалительное действие.

В норме цитокины семейства TGF имеют различное биологическое действие: изменение пролиферации клеток (чаще — подавление); усиление формирования внеклеточного матрикса за счёт активации синтеза его компонентов и подавления деградации; иммуносупрессивное действие [53]. В урологической практике наибольший интерес вызывает TGF-β. В почках этот белок синтезируется эпителиальными клетками почечных канальцев, макрофагами и фибробластами интерстиция. Роль TGF-β1 как профибротического цитокина при обструктивной уропатии представляется особенно важной. Он регулирует клеточную пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса. Это приводит к фиброзу почечной ткани и прогрессирующему нарушению функций почки. Определение концентрации мочевого TGF-β1 может быть использовано в качестве объективного показателя состояния почечной паренхимы и прогностического критерия прогрессирования её повреждения [54].

Концентрация TGF-β1 в моче напрямую связан с активностью экспрессии TGF-β1 в нефроцитах канальцев и интерстиции почки, а также с выраженностью структурных изменений в паренхиме почек. При умеренных и выраженных фиброзных изменениях паренхимы, концентрация TGF-β1 в моче превышает нормальные значения в 3 и 6 раз соответственно, а у детей с тяжёлыми морфологическими изменениями — в 8 раз. Снижение концентрации TGF-β1 после устранения обструкции мочевых путей может свидетельствовать о высоких резервных возможностях почек и благоприятном исходе хирургического лечения [55].

Научные исследования с участием детей, больных обструктивным гидронефрозом, показали, что существует прямая связь между обструкцией ПУСМ и увеличением концентрации TGF-β1 в моче [19, 20, 41, 56]. Гидронефротические необструктивные, обструктивные и неизменённые почки отличались большими различиями в экскреции TGF-β1. Устранение обструкции ПУСМ, как показано в исследованиях, вызывает снижение экскреции TGF-β1. По данным A. Merrikhi и соавт. [56] средняя концентрация TGF-β1 в моче детей с обструкцией ПУСМ составила (87,1±12,6) пг/мл против (30,5±14,5) пг/мл концентрации у детей контрольной группы. Повышенная концентрация TGF-β1 в моче была достоверно связана с тяжёлой степенью гидронефроза (IV степени) (p=0,0001). D. Kostic и соавт. [20] в исследовании с участием детей с врождённой обструкцией ПУСМ и нарушением функции почек отмечают, что RBP, NGAL, KIM-1, TGF-β1 и цистатин С (cystatin C) могут быть использованы для выявления хирургических вариантов ВГ, а также для оценки состояния почечной паренхимы в послеоперационном периоде.

ФАКТОР РОСТА ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ

VEGF — гомодимерный гликопротеин с молекулярной массой 46–48 кДа, способный повышать проницаемость сосудистой стенки в опухолевой ткани. Семейство молекул VEGF представлено по крайней мере в пяти изоформах. Наиболее значимым считают VEGF-А, который является главным ангиогенным фактором и регулятором пролиферации эндотелиальных клеток. Он играет ключевую роль в васкулогенезе, проницаемости сосудов и нормальном развитии клубочка [57].

В физиологических условиях VEGF продуцируется многими типами клеток, включая эндотелиальные, и обнаруживается в различных органах и тканях. Физиологической функцией VEGF является регуляция ангиогенеза (образование новых кровеносных сосудов во время эмбрионального развития) и неоангиогенез (образование новых кровеносных сосудов после травмы или физической нагрузки), обеспечивающие коллатеральное кровообращение в гипоксемических областях [58].

В ответ на пониженное содержание кислорода вырабатывается группа факторов, индуцируемых гипоксией. Они стимулируют экспрессию VEGF-A, который связывается с мембранными рецепторами (VEGFR-1 и VEGFR-2) эндотелиоцитов. Таким образом активируется процесс ангиогенеза. Выработка VEGF в почках человека происходит в подоцитах, проксимальных и дистальных канальцах. Рецепторы VEGFR-1 и VEGFR-2 экспрессируются в эндотелии клубочков, в пре- и постгломерулярных сосудах. В результате повышения экспрессии VEGF-A в клубочках непосредственно происходит их гипертрофия [34].

У группы пациентов, страдающих хроническим гломерулонефритом и ТИФ, была обнаружена более высокая мочевая экскреция VEGF по сравнению с группой без ТИФ. Снижение мочевой экскреции VEGF при прогрессирующем течении нефрита свидетельствовало о нарушении регенераторных возможностей эндотелия почечных сосудов [21, 59].

В экспериментальных исследованиях было обнаружено, что VEGF при моделировании обструктивной уропатии оказывает защитное действие на эпителий почечных канальцев и стимулирует реакцию контралатеральной почки. В результате исследования на крысах с неонатальной обструкцией было показано, что полная обструкция ПУСМ снижает экспрессию VEGF, тогда как неполная обструкция — увеличивает, что может указывать на роль VEGF в защите клеток. Однако экзогенное введение VEGF не привело к уменьшению апоптоза и увеличению выживаемости клеток канальцев [60, 61].

Диагностическая значимость концентрации VEGF в моче для оценки тяжести уродинамической обструкции мочеточника у детей была определена в отечественных и зарубежных исследованиях [14, 35, 60, 61]. Авторы пришли к выводу, что повышение концентрации является маркером нефросклеротического процесса, а определение данных маркеров может быть использовано для мониторинга состояния почечной гемодинамики и активности нефросклероза.

Z. Magyar и соавт. [34] при иммуногистохимическом исследовании тканей 10 плодов с обструкцией ПУСМ после искусственного прерывания беременности обнаружили повышенную экспрессию VEGF с различной интенсивностью в подслизистом и подсерозном слоях мочеточника.

В исследовании Д.А. Морозова и соавт. [35] в образцах мочи из мочевого пузыря детей с врождённым мегауретером в возрасте от 1 мес. до 11 лет медианы концентрации VEGF (185,4 пг/мл), MCP-1 (85,9 пг/мл), ИЛ-1β (1,0 пг/мл) были значительно выше, чем у детей контрольной группы — VEGF (45,4 пг/мл), MCP-1 (51,5 пг/мл), ИЛ-1β (2,3 пг/мл). Авторы пришли к выводу, что исследование экскреции VEGF, MCP-1, ИЛ-1β можно использовать для мониторинга состояния почечной гемодинамики, активности воспаления и нефросклероза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Традиционно используемые в клинической практике маркеры повреждения почечной паренхимы, отображающие нарушение функции почек, определяются на поздней стадии нарушения структуры нефрона. Данное обстоятельство диктует необходимость поиска и изучения биомаркеров повреждения почек на более раннем этапе развития патологических процессов в паренхиме, что также необходимо для оценки эффективности проводимой терапии и выбора оптимальных сроков хирургической коррекции ВПР МВС у детей.

Использование в клинической практике приведённых выше биомаркеров позволит оценивать локализацию и степень повреждения почечной паренхимы, а также прогнозировать потенциальные возможности восстановления функций почки на разных этапах лечения.

Анализ литературы показал, что многие исследователи проявляют повышенный интерес к биомаркерам повреждения почечной паренхимы при урологических и нефрологических заболеваниях в детском возрасте, однако в настоящее время их место в клинической практике остаётся неопределённым. На сегодняшний день актуальной задачей является установление взаимосвязи между концентрациями биомаркеров в биологических жидкостях и клиническими исходами лечения пациентов, в связи с чем необходимы обширные рандомизированные исследования.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование проводилось при поддержке Проекта перспективных научных исследований Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского Министерства здравоохранения Российской Федерации «Разработка диагностической панели биомаркеров поражения почек у детей раннего возраста с врождёнными аномалиями почек и мочевыводящих путей» (№ SSMU–2022–009).

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Наибольший вклад распределён следующим образом: В.Н. Климов — концепция и дизайн статьи, обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание и редактирование статьи; Л.А. Дерюгина — подготовка и редактирование статьи, утверждение окончательного варианта статьи; Е.И. Краснова — сбор и анализ литературных источников, написание и редактирование статьи; Э.Б. Попыхова, Д.Ф. Казымов — обзор литературы, сбор и анализ литературных источников.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. The study was conducted with the support of the Project of Advanced Scientific research of the Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky of the Ministry of Health of the Russian Federation “Development of a diagnostic panel of biomarkers of kidney damage in young children with congenital anomalies of the kidneys and urinary tract” (No. SSMU–2022–009).

Competing interests. The authors claim that there is no conflict of interest in the article.

Authors’ contribution. All authors confirm compliance of their authorship with the international ICMJE criteria. The largest contribution is distributed as follows: V.N. Klimov — concept and design of the article, literature review, collection and analysis of literary sources, writing and editing of the article; L.A. Deryugina — preparation and editing of the article, approval of the final version of the article; E.I. Krasnova — collection and analysis of literary sources, writing and editing of the article; E.B. Popyhova, D.F. Kazymov — literature review, collection and analysis of literary sources.

Об авторах

Владислав Николаевич Климов

Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского

Автор, ответственный за переписку.
Email: klimov.surg@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1556-6010
SPIN-код: 9696-4736
Россия, Саратов

Людмила Александровна Дерюгина

Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского

Email: dludmila1@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5525-8648
SPIN-код: 8583-6925

д-р мед. наук, проф.

Россия, Саратов

Елена Ивановна Краснова

Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского

Email: krasnovasaratov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1060-9517
SPIN-код: 5483-0762

канд. мед. наук, доц.

Россия, Саратов

Эра Борисовна Попыхова

Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского

Email: popyhovaeb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7662-4755
SPIN-код: 7810-3930

канд. биол. наук

Россия, Саратов

Джалал Фарман оглы Казымов

Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского

Email: k.jalal@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-9835-0149
Россия, Саратов

Список литературы

Дополнительные файлы