Predictors of the effectiveness of initial therapy with antimuscarinic agents in children with neurogenic urination disorders

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

BACKGROUND: Almost a third of patients with neurogenic urinary disorders have a refractory nature to therapy with antimuscarinic agents. The aim of the current trial was to identify predictors of the effectiveness of initial therapy with antimuscarinic agents in children with neurogenic urination disorders. For this, a comprehensive analysis of clinical parameters and video urodynamic findings in children was made.

AIM: The purpose of this study was to identify predictors of the successful initial therapy with M-anticholinergic preparations in children with neurogenic urinary disorders. For this, results of a comprehensive analysis of initial clinical and video urodynamic parameters were used..

METHODS: A prospective longitudinal cohort study involved 62 patients, aged 1.8–18 years, with neurogenic urination. In addition to the standard examination, all patients underwent a video urodynamic examination at Laborite Delphis UDS-600 device with parallel cystography at Siemens X-ray C-arc (Siemens, Germany). By the obtained results, 52 out of 62 patients were prescribed antimuscarinic agents as the first line therapy. Therapy effectiveness was assessed in 3 months. Analysed parameters were age, presence/absence of self-catheterization, as well as presence/absence of vesicoureteral reflux (VUR) revealed at conventional retrograde urethrocystography and/or video urodynamic examination.

RESULTS: The multivariate regression analysis demonstrated that the risk of ineffective antimuscarinic therapy increases by 75,6% in patients with VUR revealed at retrograde uretrocystography, regardless of patient's age and self-catheterization (OR=0.244; 95% CI=0.063-0.937; p=0.040) and by 89.8% (OR=0.102; 95% CI=0.019-0.554; p=0.008) when VUR is detected at video urodynamic examination. Unlike patients with a positive effect (n=24; 50%), 24 patients (50%) who had no response to antimuscarinic therapy were younger (median age 8 years); they also were self-catheterized and had VUR revealed at video urodynamic examination. Outcomes of the prescribed therapy were not associated with other video urodynamic parameters. The identified significant predictors (age, self-catheterization and VUR at video urodynamic examination) have allowed to develop a model for predicting antimuscarinic therapy effectiveness before its administration. This model can promote a rational selection of patients for antimuscarinic therapy, as the first line therapy, with a high probability of positive outcome in 84.9% of patients.

CONCLUSION: When prescribing antimuscarinic agents, patient's age, self-catheterization, VUR revealed at retrograde urethrocystography and video urodynamic examination should be taken into account. Predictors of effective antimuscarinic therapy in children with neurogenic urinary disorders, which increase the likelihood of successful outcomes, are patient's age (over 12 years), no self-catheterization and no VUR at video urodynamic examination. Patients younger than 12 years, with self-catheterization and VUR are less likely to respond to antimuscarinic therapy.

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Нейрогенные нарушения мочеиспускания у детей являются следствием врождённых дефектов нервной трубки, наиболее частым из которых является миелодисплазия с частотой встречаемости 9,1 случая на 10 000 новорождённых [1]. Миелодисплазия может протекать в скрытой тканевой форме с формированием spina bifida, в то время как у ряда детей образуются спинномозговые грыжи. По данным исследования Н.С. Демиковой с соавт., частота встречаемости спинномозговых грыж в Российской Федерации составляет 2,24 случая на 10 000 живорождённых [2].

В настоящее время одним из основных методов расширенной диагностики и оценки дисфункции нижних мочевыводящих путей (МВП) у взрослых и детей с нейрогенным или неврогенным мочевым пузырём является видео-уродинамика, которая, по мнению ряда авторов, обязательно должна сопровождаться одновременной цистографией для объективности оценки уродинамики [3, 4].

Видео-уродинамическое исследование (ВУДИ) с измерением давления в детрузоре во время контролируемого наполнения мочевого пузыря и последующего мочеиспускания, позволяет обнаружить пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР), даже если он не виден на обычной ретроградной уретроцистографии; а также фиксировать давление и объём мочевого пузыря, на которых возникает рефлюкс. Такая возможность ВУДИ с одновременной контрастной рентгеноскопической визуализацией нижних отделов МВП особенно актуальна у детей с нейрогенными нарушениями мочеиспускания, сопряжёнными с равным риском развития вторичного ПМР и инфекции МВП, приводящих к повреждению почек и ухудшению состояния верхних отделов МВП [5–8]. К сожалению, доступность ВУДИ в отечественных клиниках ограничена.

Первой линией медикаментозной терапии нейрогенных нарушений мочеиспускания, сопровождающихся детрузорной гиперактивностью, встречающейся с частотой 1,8 случая на 10 000 новорождённых, является назначение М-холиноблокаторов (МХБ) [9]. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов, самым распространённым препаратом, используемым у детей, является оксибутинин, однако допускается применение и других МХБ: толтеродин, фезотеродин, солифенацин, троспия хлорид и пропиверин [10]. В Российской Федерации оксибутинин является единственным препаратом из группы МХБ, разрешённым для применения у детей, что существенно сужает терапевтические возможности специалистов.

Между тем, как показывает практический опыт, наблюдаются индивидуальные различия в терапевтическом ответе на один и тот же антихолинергический препарат в клинически идентичных группах пациентов. По разным оценкам, до 20% детей с нейрогенными нарушениями мочеиспускания резистентны к терапии МХБ [11] или отвечают на лечение недостаточно хорошо [12–14]. В таких случаях для купирования детрузорной гиперактивности и коррекции ПМР прибегают к внутридетрузорным инъекциям ботулотоксина [15] и эндоскопическому введению полимерного геля в проксимальный отдел интра- мурального отдела мочеточника [16]. В случаях сохранения ПМР на фоне этих процедур может потребоваться реконструктивно-пластическая операция [17].

Учитывая разнородные ответы на терапию МХБ, в последние годы возрастает интерес к изучению проблемы научно обоснованного индивидуального прогноза терапевтического эффекта этих препаратов. Несомненно, перспективным представляется поиск критериев, позволяющих на этапе обследования больного прогнозировать резистентность к терапии.

ЦЕЛЬ

Несмотря на длительный опыт применения МХБ у детей, на настоящий момент в литературе отсутствуют данные по прогнозированию ответа на препараты до начала лечения. В связи с этим целью настоящего исследования стало выявление предикторов эффективности стартовой терапии МХБ у детей с нейрогенными нарушениями мочеиспускания на основе комплексного анализа исходных результатов клинического и видео-уродинамического обследования.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проспективное продольное когортное исследование.

Условия проведения

В исследовании принимали участие 62 пациента в возрасте от 1,8 до 18 лет (медиана 9,5 лет) обоих полов с нейрогенными нарушениями мочеиспускания. Исследование проводилось на базе отделения нейроурологии ГБУЗ «Детская городская клиническая больница им. Г.Н. Сперанского» ДЗМ с декабря 2021 по август 2023 года. Соотношение полов 1:1. В возрастной группе 6–12 лет было 36 (58,1%) детей, 2–5 лет — 10 (16,1%) детей, 13–18 лет — 16 (25,8%) детей.

Большинство пациентов (n=43; 69,3%) перенесли операцию по поводу спинномозговой грыжи поясничного отдела позвоночника. У 19 (30,7%) детей наблюдалась скрытая тканевая форма миелодисплазии (spina bifida).

Критерии соответствия

Критерии включения: пациенты обоего пола в возрасте до 18 лет, с нейрогенными нарушениями мочеиспускания, верифицированными на основании анамнеза, клинической картины и результатов инструментального обследования; добровольное информированное согласие законных представителей пациентов на участие в исследовании, использование медицинских данных в научных целях и публикацию результатов.

Критерии исключения: возраст пациента менее 1 года, перенесённая операция по увеличению мочевого пузыря, внутрипузырное введение ботулинического токсина в течение 18 мес. до назначения курса МХБ и во время исследования, активная инфекция МВП, почечная недостаточность, противопоказания к антихолинергическим препаратам.

Описание исследования

Протокол обследования включал тщательный сбор анамнеза у детей и их родителей на предмет различных нарушений мочеиспускания, ведение дневника мочеиспускания и дневника самокатетеризаций, выполнение ультразвукового исследования почек и мочевого пузыря с определением объёма остаточной мочи, а также выполнение ретроградной уретроцистографии с фиксацией ПМР. Дополнительно всем пациентам перед назначением лечения проводилось ВУДИ на аппарате Laborie Delphis UDS-600 с параллельной цистографией на передвижной рентгеновской C-дуге Siemens. Во время ВУДИ регистрировалось внутрипузырное и абдоминальное давление, автоматически рассчитывалось внутридетрузорное давление. При наполнении мочевого пузыря 37% раствором йопромида на каждые 50 мл проводилась рентгеноскопическая визуализация мочевого пузыря. Внеплановая визуализация выполнялась в случае повышения внутридетрузорного давления до 15 см вод. ст. или выше.

Показаниями к назначению МХБ в качестве первичной монотерапии нейрогенных нарушений мочеиспускания являлись клинико-анамнестические данные, результаты цистографического (микционной цистографии или ретроградной цистографии наполнения при нарушении эвакуаторной функции мочевого пузыря) и уродинамического исследования, наличие детрузорной гиперактивности и/или наличие недержания мочи в промежутках между мочеиспусканиями или катетеризациями мочевого пузыря, снижение максимальной цистометрической ёмкости на 30% и более от возрастной нормы. Возрастная норма максимальной цистометрической ёмкости рассчитывалась по формуле:

(n+1)×30,

где n — возраст пациента в годах [18].

По результатам обследования, 52 из 62 пациентов в качестве первой линии терапии были назначены МХБ. У 10 пациентов не было показаний к назначению МХБ, поэтому анализ эффективности лечения основывается на 52 пациентах.

Стартовым препаратом для лечения 41 (78,9%) больного был оксибутинина гидрохлорид в начальной дозе 2,5 мг 1 раз в сут перорально с титрованием до достижения необходимого эффекта (но не более 10 мг в сут) при условии хорошей переносимости. По решению врачебной комиссии 5 (9,6%) пациентов перорально принимали троспия хлорид в начальной дозе 10 мг 1 раз в сут с титрованием до достижения необходимого эффекта (но не более 20 мг в сут) и 6 (11,5%) пациентов перорально принимали солифенацина сукцинат в дозе 2,5 мг 1 раз в сут с титрованием дозы до достижения необходимого эффекта (но не более 5 мг в сут). Длительность терапии до контрольной оценки эффекта составляла 3 мес.

Эффективность лечения оценивали по динамике выраженности недержания мочи в промежутках между мочеиспусканиями или катетеризациями, гиперактивности детрузора и цистометрической ёмкости.

Основными критериями неэффективности МХБ являлись: сохранение детрузорной гиперактивности с повышением давления выше 15 см вод. ст. в фазу наполнения и/или сохранение недержания мочи в промежутках между мочеиспусканиями или катетеризациями, сохранение сниженной цистометрической ёмкости на 15% и более от возрастной нормы.

Статистический анализ

Статистическую обработку результатов проводили с помощью программного обеспечения Jamovi (версия 2.2.5). Нормальность распределения переменных проверяли тестом Колмогорова–Смирнова и Шапиро–Уилка. Количественные показатели в случае нормального распределения описывали через средние значения и стандартное отклонение или через медиану и межквартильный размах в противном случае. Качественные переменные оценивали абсолютными и относительными частотами (процентами). Достоверность различий для переменных с ненормальным распределением определяли непараметрическим критерием Манна–Уитни, а нормально распределённых — t-критерием Стьюдента. Для оценки предикторов эффективности терапии МХБ использовали однофакторный и многофакторный регрессионный анализ. Интерпретацию связи потенциальных предикторов с исходами терапии МХБ производили на основе величины отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ). Чувствительность и специфичность предикторов оценивали при помощи ROC-анализа. Данные считались статистически значимыми при р <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

По эффективности лечения участники (n=52) были разделены на 2 группы:

  1. с положительным ответом на терапию МХБ (n=26);
  2. с отсутствием эффекта после 12 нед. приёма МХБ в средних или максимальных терапевтических дозах (n=26).

Общая характеристика участников и сравнительная клинико-анамнестическая характеристика групп исследования приведены в табл. 1.

 

Таблица 1. Общая характеристика выборки и сравнение клинико-анамнестических параметров пациентов в зависимости от эффективности терапии М-холиноблокаторами

Table 1. General characteristics of patients and comparison of their clinical anamnestic and functional parameters depending on the effectiveness of M-anticholinergic therapy

Характеристики

Всего (n=52)

Группа 1 (n=26)

Группа 2 (n=26)

р

Возраст, лет, медиана (IQR)

9,5 (6,0)

12,0 (5,5)

8,0 (4,0)

0,014

Мужской пол, % (n)

50% (26)

53,8% (14)

46,2% (12)

0,579

Женский пол, % (n)

50% (26)

46,2% (12)

53,8% (14)

0,579

Самокатетеризация, % (n)

53,8% (28)

38,5% (10)

69,2% (18)

0,026

Средний объём мочи при самокатетеризации, мл, медиана (IQR)

180,0 (50,0)

300,0 (100,0)

150,0 (30,0)

0,003

Средний объём мочи при самостоятельном мочеиспускании, мл, медиана (IQR)

110,0 (50,0)

135,0 (65,0)

100,0 (40,0)

0,071

Недержание мочи, % (n)

46,2% (24)

38,5% (10)

53,9% (14)

0,266

Объём остаточной мочи, мл, медиана (IQR)

0,0 (70,0)

0,0 (50,0)

20,0 (70,0)

0,304

Примечание. IQR — межквартильный интервал.

Note. IQR — interquartile range.

 

В табл. 2 приведена общая и сравнительная функциональная характеристика групп в учётом данных видео-уродинамики.

 

Таблица 2. Общая характеристика функциональных параметров видео-уродинамического исследрвания и сравнение параметров у пациентов в зависимости от эффективности терапии М-холиноблокаторами

Table 2. General characteristics of the functional parameters of the video urodynamic study and comparison of parameters in patients depending on the effectiveness of therapy with M-anticholinergic

Характеристики

Всего (n=52)

Группа 1 (n=26)

Группа 2 (n=26)

р

Наличие ПМР по результатам цистографии, % (n)

46,2% (24)

23,1% (6)

69,2% (18)

<0,001

Максимальное Pves, см вод. ст., медиана (IQR)

27,0 (16,0)

30,0 (18,0)

25,0 (12,0)

0,448

Максимальное Pdet, см вод. ст., медиана (IQR)

25,0 (20,0)

30,0 (21,0)

24,0 (12,0)

0,721

Наличие гиперактивности, % (n)***

96,2% (50)

92,3% (24)

100% (26)

0,245

Наличие ПМР по результатам ВУДИ, % (n)

46,2% (24)

23,1% (6)

69,2% (18)

<0,001

Объём мочевого пузыря при появлении ПМР, мл, среднее ± СО

120,0±53,6

83,2±33,6

90,32±64,9

0,368

Pves при ПМР, см вод. ст., медиана (IQR)

21,0 (8,5)

21,0 (6,0)

21,0 (9,0)

0,920

Pdet при ПМР, см вод. ст., медиана (IQR)

17,0 (8,5)

18,0 (5,0)

16,0 (9,0)

0,816

Примечание. IQR — межквартильный интервал, ПМР — пузырно-мочеточниковый рефлюкс, ВУДИ — видео-уродинамическое исследование, СО — стандартное отклонение, Pves — внутрипузырное давление, Pdet — детрузорное давление, *** — точный критерий Фишера.

Note. IQR — interquartile range, ПМР — vesicoureteral reflux, ВУДИ — video urodynamics, СО — standard deviation, Pves — vesical pressure, Pdet — detrusor pressure. *** — Fisher’s exact test.

 

При выполнении цистографии во время ВУДИ рефлюкс выявлен у 24 (46,2%) детей, у 4 из них ПМР не был установлен во время микционной цистоуретрографии. При этом в 4 случаях с ПМР на цистограммах наполнения во время ВУДИ рефлюкс не был зафиксирован. Данный факт мы связывали с чрезмерно быстрым наполнением мочевого пузыря рентгеноконтрастным раствором при микционной цистографии, что повлекло за собой рефлюкс в мочеточники, не происходящий в физиологических условиях и не подтверждённый ВУДИ с параллельной рентгеноскопической визуализацией МВП.

При сравнении исходных характеристик пациентов двух групп установлено, что терапия была эффективна у детей более старшего возраста, которые реже находились на самокатетеризации и выводили бóльшие объёмы мочи при катетеризации (см. табл. 1).

Эффективность терапии также была ассоциирована с меньшей частотой выявления ПМР, установленного по результатам сразу 2 методов цистографии (ретроградной цистоуретрографии, ВУДИ). В 1 группе было 6 (23,1%) детей с ПМР, во 2 группе — 18 (69,2%); различие было статистически значимым — р <0,001. По всем остальным характеристикам эти группы статистически достоверно не отличались (р >0,05).

Отмеченные различия между группами представлены на рис. 1. На рисунке видно, что пациенты 2 группы были младше, чаще самостоятельно катетеризировались с выведением меньших объёмов мочи и в 3 раза чаще имели ПМР, выявленный по результатам ВУДИ.

 

Рис. 1. Графическое изображение разницы в параметрах между пациентами двух групп в зависимости от эффективности терапии М-холиноблокаторами: a — медиана возраста; b — частота самокатетеризации; c — средний объём мочи при самокатетеризации (медиана); d — наличие пузырно-мочеточникового рефлюкса по результатам видео-уродинамического исследования; 0 — терапия неэффективна; 1 — терапия эффективна; ПМР — пузырно-мочеточниковый рефлюкс.

Fig. 1. Graphical representation of the difference in parameters between patients of two groups depending on the effectiveness of M-anticholinergic therapy: a — median age; b — frequency of self–catheterization; c — average urine volume during self-catheterization (median); d — presence of vesicoureteral reflux by video urodynamic examination findings ; 0 — ineffective therapy; 1 — effective therapy; ПМР — vesicoureteral reflux.

 

Следующим этапом исследования стал однофакторный регрессионный анализ для определения взаимосвязи эффективности терапии с различными предикторными параметрами. Отмечено, что с увеличением возраста на каждый год шанс эффективной терапии МХБ увеличивался в 1,167 раза (95% ДИ 1,003–1,357; р=0,046). Аналогичная закономерность обнаружена и для среднего объёма мочи при самокатетеризации, бóльшие значения которого были ассоциированы с успешными результатами лечения (ОШ 1,025; 95% ДИ 1,007–1,064; р=0,014).

Факторами неэффективности терапии при однофакторном анализе оказались самокатетеризация и ПМР, выявленный как при цистографии, так и при ВУДИ. Результаты однофакторного регрессионного анализа представлены в табл. 3.

 

Таблица 3. Однофакторный регрессионный анализ для оценки предикторов эффективности терапии М-холиноблокаторами

Table 3. One-factor regression analysis for evaluating potentials of predictors in M-anticholinergic therapy

Основные характеристики исследования

ОШ (95% ДИ)

р

Возраст

1,167 (1,003–1,357)

0,046

Пол

0,735 (0,247–2,190)

0,579

Самокатетеризация

0,278 (0,088–0,875)

0,029

Средний объём мочи при самокатетеризации

1,035 (1,007–1,064)

0,014

Средний объём мочи при самостоятельном мочеиспускании

1,011 (0,994–1,028)

0,212

Недержание мочи

0,536 (0,178–1,616)

0,268

Объём остаточной мочи

0,997 (0,985–1,009)

0,647

Наличие ПМР по результатам РЦУГ

0,133 (0,039–0,459)

0,001

Максимальное Pves

1,027 (0,984–1,072)

0,225

Максимальное Pdet

1,021 (0,980–1,064)

0,320

Гиперактивность детрузора

0,999

ПМР по результатам ВУДИ

0,133 (0,039–0,459)

0,001

Объём мочевого пузыря при ПМР

1,004 (0,982–1,027)

0,714

Pves при ПМР

0,991 (0,869–1,131)

0,895

Pdet при ПМР

0,946 (0,814–1,099)

0,466

Примечание. ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал; ПМР — пузырно-мочеточниковый рефлюкс; РЦУГ — ретроградная цистоуретрография ; Pves — внутрипузырное давление; Pdet — внутридетрузорное давление; ВУДИ — видео-уродинамическое исследование.

Note. ОШ — odds ratio; ДИ — confidence interval; ПМР — vesicoureteral reflux; РЦУГ — retrograde cystourethrography; Pves — intravesical pressure; Pdet — intradetrusor pressure; ВУДИ — video-urodynamic study.

 

Предикторы, показавшие статистическую значимую связь с исходом лечения при однофакторном анализе, были включены в многофакторный регрессионный анализ. Поскольку возраст и средний объём мочи, выделяемый при самокатетеризации, являются прямо пропорциональными величинами (r=0,685), мы решили не включать их в единую модель с предпочтением возраста в качестве основной переменной. Учитывая взаимосвязь двух методов выявления ПМР, их тоже решено последовательно включать в разные модели с последующим финальным включением в единую модель.

В результате мы сформировали 3 модели, каждая из которых включала возраст, самокатетеризацию и ПМР, в первом случае по результатам цистографии, во втором — по результатам ВУДИ, а в третьем — по результатам сразу двух методов. Результаты многофакторного регрессионного анализа представлены в табл. 4.

 

Таблица 4. Многофакторный регрессионный анализ для оценки предикторов эффективности терапии М-холиноблокаторов

Table 4. Multivariate regression analysis to evaluating predictors of M-anticholinergic therapy effectiveness

Предикторы моделей

ОШ (95% ДИ)

р

Модель 1 (R2=38,7%, p <0,001)

Возраст

1,206 (0,977–1,490)

0,082

Самокатетеризация

0,185 (0,038–0,902)

0,037

ПМР по результатам цистографии

0,244 (0,063–0,937)

0,040

Модель 2 (R2=46,5%, p <0,001)

Возраст

1,172 (0,944–1,456)

0,150

Самокатетеризация

0,082 (0,013–0,511)

0,007

ПМР по результатам ВУДИ

0,102 (0,019–0,554)

0,008

Модель 3 (R2=47,6%, p <0,001)

Возраст

1,147 (0,914–1,439)

0,237

Самокатетеризация

0,104 (0,016–0,696)

0,020

ПМР по результатам цистографии

0,537 (0,113–2,557)

0,435

ПМР по результатам ВУДИ

0,137 (0,022–0,866)

0,035

Примечание. ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал; ПМР — пузырно-мочеточниковый рефлюкс; ВУДИ — видео-уродинамическое исследование.

Note. ОШ — odds ratio; ДИ — confidence interval; ПМР — vesicoureteral reflux; ВУДИ — video-urodynamic study.

 

Анализ показал, что независимым предиктором неэффективности терапии в каждой модели являлась самокатетеризация. В модели 1 наряду с самокатетеризацией риск неэффективности лечения повышал ПМР по результатам цистографии — шанс неэффективности терапии при наличии ПМР увеличивался на 75,6% независимо от возраста и самокатетеризации. Похожие данные получены и для ПМР по результатам ВУДИ — шанс неэффективности терапии увеличивался на 89,8%. Добавление сразу двух методов выявления ПМР в единую модель (модель 3) показало, что ПМР по результатам ВУДИ оказался более мощным предиктором неэффективности МХБ по сравнению с ПМР по результатам обычной цистографии, которая оказалась незначимым предиктором.

Для проверки качества конкурирующих моделей мы использовали коэффициент детерминации R2 Найджелкерка. Оказалось, что эффективность терапии МХБ на 38,7% объясняется предикторами модели 1, на 46,5% — предикторами модели 2 и на 47,6% — предикторами модели 3, что по формальным признакам делает модель 3 более качественной. Однако совместное использование двух методов диагностики ПМР с точки зрения клинического обследования детей является нецелесообразным в связи с высокой лучевой нагрузкой при аналогичной получаемой информации. Разницу в 1,1% в значении R2 Найджелкерка между моделями 2 и 3 мы считаем незначимой. Наилучшей для предсказания эффективности терапии МХБ у детей с нейрогенными нарушениями мочеиспускания мы признаем модель 2, показавшую, что ПМР по результатам ВУДИ является более информативным по сравнению с ПМР по результатам классической цистографии.

На следующем этапе исследования для наилучшей модели 2, включающей возраст, самокатетеризацию и ПМР по результатам ВУДИ, мы провели ROC-анализ (рис. 2). Установлено, что при точке отсечения значения вероятности эффективности терапии МХБ 0,516 (рис. 2, a) чувствительность и специфичность модели составили 76,9% и 76,9% соответственно при площади под ROC-кривой 0,849. Это указывает на очень хорошее качество предложенной нами прогностической модели (рис. 2, b).

 

Рис. 2. ROC-анализ для модели 2: a — точка пересечения кривых чувствительности и специфичности; b — ROC-кривая.

Fig. 2. ROC analysis for model 2: a — the intersection point of sensitivity and specificity curves; b — the ROC curve.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

МХБ назначаются в качестве первой линии терапии при гиперактивности детрузора любой природы. Однако до 20% пациентов нечувствительны к данным препаратам — у них сохраняется гиперактивность детрузора, повышающая риск повреждения верхних МВП [11]. В связи с этим прогноз эффективности лечения антимускариновыми препаратами позволил бы избежать назначения неэффективных лекарств, снизить риск побочных реакций, сократить время до начала эффективного лечения [19]. Тем не менее работы, посвящённые данному вопросу крайне ограничены и сосредоточены на взрослых больных, а для детей аналогичные данные в литературе отсутствуют [20].

M. Serati и соавт. (2013) оценили факторы риска неэффективности терапии солифенацином у женщин с гиперактивным мочевым пузырём (ГАМП). Многофакторный регрессионный анализ показал, что тяжесть симптомов ГАМП, оценённая по Шкале изолированной оценки ургентности и с помощью короткой формы Опросника симптомов для оценки недержания мочи (OAB-q SF), наряду с большим числом эпизодов ургентности в течение дня была признана независимым предиктором неэффективности терапии солифенацином. При этом в исследовании не изучались индивидуальные особенности уродинамики, а анализ строился только на клинико-анамнестических данных пациентов [20]. Несколькими годами позже M. Serati и соавт. (2021) отметили значимую роль уродинамических исследований в модификации тактики ведения пациентов с ГАМП в 53,6% случаев [21].

Зависимость результатов терапии от показателей уродинамики отмечали и другие авторы. Похожее исследование с добавлением неинвазивной оценки уродинамики было проведено в 2014 году S.M. Hsiao и соавт. Общая эффективность терапии МХБ солифенацином у взрослых пациентов с ГАМП составила 48,8%. Авторы показали, что предикторами успешной терапии солифенацином оказались женский пол, выраженная тяжесть симптомов ГАМП, оценённая по Шкале изолированной оценки ургентности, бóльшая максимальная скорость мочеиспускания и меньший объём остаточной мочи [22].

Важность инвазивной оценки уродинамики при рефрактерности к антихолинергическим препаратам была показана в работе C. Naranjo-Ortiz и соавт. в 2012 году. Факторами неблагоприятного прогноза при медикаментозной терапии МХБ оказались стрессовое недержание мочи и наличие инфравезикальной обструкции, что, по мнению исследователей, нужно учитывать при выборе тактики лечения [23].

Ряд авторов указывали женский пол как фактор, влияющий на эффективность лечения. Так, по данным T. Schneider и соавт., терапевтический эффект антихолинергических препаратов снижается при наличии таких потенциальных факторов риска ГАМП, как женский пол, более молодой возраст, ожирение, курение, алкоголь и употребление напитков, содержащих кофеин [24]. S. Herschorn и соавт. также отмечали, что женский пол, наряду с длительностью и тяжестью симптомов ГАМП, более молодым возрастом и приёмом антимускариновых препаратов в анамнезе, снижает клинический ответ на МХБ [25]. При этом в 2002 году на примере толтеродина показано, что пол не влияет на эффективность данной группы препаратов. В то время как с увеличением возраста ответ на терапию может постепенно снижаться [26].

В 2019 году D. Sheyn и соавт. обобщили собственный опыт и данные предыдущих исследований относительно предикторов эффективности антихолинергических препаратов у женщин с ГАМП и разработали алгоритм автоматической оценки вероятности ответа на терапию. Среди возможных факторов риска, в отличие от проведённых ранее исследований, наряду с клинико-анамнестическими данными выступали уже и параметры инвазивного уродинамического исследования: наличие детрузорной гиперактивности, цистометрическая ёмкость и комплаенс мочевого пузыря. При валидации предложенной модели чувствительность и специфичность в предсказании неэффективности терапии МХБ составили 80,4% и 77,4% соответственно [27].

Похожее исследование мы провели с участием детей с нейрогенными нарушениями мочеиспускания. Помимо классических клинико-анамнестических данных мы оценили и параметры видео-уродинамики. Аналогичные работы в литературе на сегодня отсутствуют.

Однако характеристики рефрактерных к медикаментозной терапии детей описаны, главным образом, в рамках подготовки к внутридетрузорной инъекции ботулинического токсина типа А [15]. Так, M.K. Khan и соавт. выполняли инъекцию ботулотоксина 22 детям (средний возраст 10 лет) с миелодисплазией, резистентной к стандартной терапии МХБ. Рефрактерность к терапии МХБ оценивалась на основании параметров уродинамического исследования и определялась как снижение цистометрической ёмкости мочевого пузыря при недержании мочи (в среднем до 60% долж.) со снижением комплаенса или без него. При этом у всех пациентов присутствовала высокоамплитудная детрузорная гиперактивность [15].

В настоящем исследовании мы использовали следующие критерии рефрактерности пациентов к терапии МХБ: сохранение детрузорной гиперактивности выше 15 см вод. ст. при контрольном исследовании и/или сохранение недержания мочи в промежутках между мочеиспусканиями или катетеризацией; сохранение сниженной цистометрической ёмкости на 15% и более от возрастной нормы (такое расхождение не соответствовало данным M.K. Khan и соавт., однако оно связано с отсутствием общепризнанных критериев рефрактерности).

В нашем исследовании мы преследовали цель выявить среди клинико-анамнестических данных и параметров видео-уродинамики наиболее значимые независимые предикторы, оказывающие влияние на результат лечения МХБ. Методом многофакторной регрессии определены 3 фактора, которые следует учитывать при назначении МХБ: возраст пациента, факт самокатетеризации, наличие ПМР по данным цистографии ВУДИ, который оказался наиболее неблагоприятным предиктором в многофакторной модели прогнозирования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Отсутствие дифференцированного подхода к назначению МХБ снижает эффективность их назначения. Полученные данные позволяют рассматривать самокатетеризацию, ПМР по результатам ВУДИ и более младший возраст в качестве предикторов прогноза неэффективности терапии МХБ у детей с нейрогенными нарушениями мочеиспускания. Критериями эффективности терапии МХБ на основании многофакторного анализа оказались, соответственно, более старший возраст пациентов, отсутствие необходимости самокатетеризации и отсутствие ПМР по результатам ВУДИ. Выявление пациентов, у которых маловероятен ответ на терапию МХБ, позволит изменить план лечения и улучшить его клинические результаты.

Учёт выделенных факторов при назначении антимускариновой терапии будет способствовать более дифференцированному подходу к лечению и повышению эффективности лечения детей с нейрогенными нарушениями мочеиспускания.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Статья публикуется без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Наибольший вклад распределён следующим образом: Шабаев С.А. – написание текста рукописи, анализ данных, обзор литературы, софтверная поддержка; Морозов Д.А., Афуков И.И. — научное редактирование, критический обзор; В.В. Ростовская — концепция исследования, научное редактирование, научное руководство.

Этическая экспертиза. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом Детской клинической городской больницы №9 им. Г.Н. Сперанского (№ 6 от 16.12.2021).

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. The publication had no sponsorship.

Competing interests. The authors claim that there is no conflict of interest in the article.

Authors’ contribution. All authors confirm compliance of their authorship with the international ICMJE criteria. The largest contribution is distributed as follows: S.A. Shabaev — drafting the manuscript, data analysis, literature review, software support; D.A. Morozov, I.I. Afukov — scientific editing, critical review; V.V. Rostovskaya — study concept, scientific editing, supervision.

Ethics approval. The present study protocol was approved by the local Ethics Committee of the G.N. Speransky Children's City Clinical Hospital No 9 (No 6 by 16.12.2021).

×

About the authors

Sergey A. Shabaev

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); G.N. Speransky Children's City Clinical Hospital No 9

Author for correspondence.
Email: pancef@icloud.com
ORCID iD: 0009-0000-2669-3413

MD

Россия, Moscow; Moscow

Dmitry A. Morozov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: damorozov@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-1940-1395
SPIN-code: 8779-8960

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Россия, Moscow

Ivan I. Afukov

G.N. Speransky Children's City Clinical Hospital No 9

Email: dgkb9@zdrav.mos.ru
ORCID iD: 0000-0001-9850-6779
SPIN-code: 4284-4702

MD, Cand. Sci. (Medicine), Associate Professor

Россия, Moscow

Vera V. Rostovskaya

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: rostovskaya_vera@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3718-8911
SPIN-code: 6989-5041

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Россия, Moscow

References

  1. Khoshnood B, Loane M, de Walle H, et al. Long term trends in prevalence of neural tube defects in Europe: Population based study. BMJ. 2015;(351):h5949. EDN: XMOSXJ doi: 10.1136/bmj.h5949
  2. Demikova NS, Podolnaya MA, Lapina AS. Prevalence and time trends of neural tube defects in regions of the Russian Federation. Russ Bull Perinatol Pediatr. 2019;64(6):30–38. EDN: CNWGZA doi: 10.21508/1027-4065-2019-64-6-30-38
  3. Wyndaele JJ, Wyndaele M, Rapidi CA, Krassioukov A. What do X-ray images of the bladder during video urodynamics show us in patients with spinal cord injury? Spinal Cord. 2022;60(5):408–413. EDN: AFNVQH doi: 10.1038/s41393-022-00771-4
  4. Lin CC, Kuo HC. Video-urodynamic characteristics and predictors of switching from botulinum neurotoxin a injection to augmentation enterocystoplasty in spinal cord injury patients. Toxins. 2022;14(1):47. EDN: GLWGFF doi: 10.3390/toxins14010047
  5. Soygür T, Arikan N, Tokatli Z, Karaboga R. The role of video-urodynamic studies in managing non-neurogenic voiding dysfunction in children. BJU Int. 2004;93(6):841–843. EDN: FMKNIT doi: 10.1111/j.1464-410X.2003.04734.x
  6. Hoebeke P, van Laecke E, van Camp C, et al. One thousand video-urodynamic studies in children with non-neurogenic bladder sphincter dysfunction. BJU Int. 2001;87(6):575–580. EDN: BABZYX doi: 10.1046/j.1464-410x.2001.00083.x
  7. Van Batavia JP, Ahn JJ, Fast AM, et al. Prevalence of urinary tract infection and vesicoureteral reflux in children with lower urinary tract dysfunction. J Urol. 2013;190(4 Suppl):1495–1499. doi: 10.1016/j.juro.2013.02.016
  8. Azuero J, Becerra AM, Barrera Á, et al. Videourodynamics: Current indications, technique and considerations. Arch Espanoles Urol. 2021;74(7):664–675. (In Spanish).
  9. Franco I, Hoebeke P, Baka-Ostrowska M, et al. Long-term efficacy and safety of solifenacin in pediatric patients aged 6 months to 18 years with neurogenic detrusor overactivity: Results from two phase 3 prospective open-label studies. J Pediatr Urol. 2020;16(2):180.e1–180.e8. doi: 10.1016/j.jpurol.2019.12.012
  10. European Association of Urology Guidelines. Paediatric Urology. Edn. presented at the EAU Annual Congress Milan. In: Cloudfront [Internet]. Arnhem: EAU Guidelines Office; 2023 [cited 2024 Mar 15]. Available from: https://d56bochluxqnz.cloudfront.net/documents/full-guideline/ EAU-Guidelines-on-Paediatric-Urology-2023.pdf
  11. Meijer EF, Nieuwhof-Leppink AJ, Dekker-Vasse E, et al. Central inhibition of refractory overactive bladder complaints, results of an inpatient training program. J Pediatr Urol. 2015;11(1):21.e1-5. doi: 10.1016/j.jpurol.2014.06.024
  12. Kato T, Mizuno K, Nishio H, et al. Urodynamic effectiveness of a beta-3 adrenoreceptor agonist (vibegron) for a pediatric patient with anticholinergic-resistant neurogenic detrusor overactivity: A case report. J Med Case Rep. 2021;15(1):86. EDN: QJPXAH doi: 10.1186/s13256-020-02564-w
  13. Kazanskaya IV, Vishnevsky EL, Ignatiev RO, Guseva NB. M-cholinolytics in rheabilitation of children with voiding disfunction and urnary bladder hyperactivity. Curr Pediatrics. 2006;2(5):65–68. EDN: KWPTOJ
  14. Morin F, Blais AS, Nadeau G, et al. Dual therapy for refractory overactive bladder in children: A prospective open-label study. J Urol. 2017;197(4):1158–1163. doi: 10.1016/j.juro.2016.11.101
  15. Khan MK, Vander Brink BA, de Foor WR, et al. Botulinum toxin injection in the pediatric population with medically refractory neuropathic bladder. J Pediatr Urol. 2016;12(2):104.e1-6. doi: 10.1016/j.jpurol.2015.08.018
  16. Baibikov RS, Shaderkina VA, Pogodina MA, et al. Endoscopic correction of vesico-ureteral reflux in children: Differentiated choice of method, material and its dosage. Exp Clin Urol. 2021;(4):114–130. EDN: ISSDAM doi: 10.29188/2222-8543-2021-14-4-114-130
  17. Dubrov VI, Strotsky AV. Results of laparoscopic extravesical antireflux operation in vesicoureteral reflux in children. Proceedings National Acad Sci Belarus. 2020;17(4):427–436. EDN: BNCVLU doi: 10.29235/1814-6023-2020-17-4-427-436
  18. Austin PF, Bauer SB, Bower W, et al. The standardization of terminology of lower urinary tract function in children and adolescents: Update report from the standardization committee of the International Children’s Continence Society. Neurourolog Urodynamic. 2016;35(4):471–481. doi: 10.1002/nau.22751
  19. Nitti VW, Kopp Z, Lin AT, et al. Can we predict which patient will fail drug treatment for overactive bladder? A think tank discussion. Neurourolog Urodynamic. 2010;29(4):652–657. doi: 10.1002/nau.20910
  20. Serati M, Braga A, Siesto G, et al. Risk factors for the failure of antimuscarinic treatment with solifenacin in women with overactive bladder. Urology. 2013;82(5):1044–1048. doi: 10.1016/j.urology.2013.08.006
  21. Serati M, Cantaluppi S, Coluccia AC, et al. Is urodynamic evaluation able to change and improve the management of women with idiopathic overactive bladder? Minerva Urol Nephrolog. 2021;73(6):823–830. EDN: KLFSJY doi: 10.23736/S2724-6051.20.03801-1
  22. Hsiao SM, Lin HH, Kuo HC. Factors associated with a better therapeutic effect of solifenacin in patients with overactive bladder syndrome. Neurourolog Urodynamic. 2014;33(3):331–334. doi: 10.1002/nau.22394
  23. Naranjo-Ortiz C, Clemente-Ramos LM, Salinas-Casado J, Méndez-Rubio S. Urodynamic approach to female urinary incontinence refractory to treatment with anticholinergics. Arch Espanoles Urol. 2012;65(10):879–886.
  24. Schneider T, Marschall-Kehrel D, Hanisch JU, Michel MC. Do gender, age or lifestyle factors affect responses to antimuscarinic treatment in overactive bladder patients? Int J Clin Pract. 2010;64(9):1287–1293. doi: 10.1111/j.1742-1241.2010.02442.x
  25. Herschorn S, Kaplan SA, Sun F, Ntanios F. Do patient characteristics predict responsiveness to treatment of overactive bladder with antimuscarinic agents? Urology. 2014;83(5):1023–1029. doi: 10.1016/j.urology.2013.12.027
  26. Michel MC, Schneider T, Krege S, Goepel M. Does gender or age affect the efficacy and safety of tolterodine? J Urol. 2002;168(3):1027–1031. doi: 10.1016/S0022-5347(05)64567-3
  27. Sheyn D, Ju M, Zhang S, et al. Development and validation of a machine learning algorithm for predicting response to anticholinergic medications for overactive Bladder syndrome. Obstetrics Gynecol. 2019;134(5):946–957. doi: 10.1097/AOG.0000000000003517

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
2. Fig. 1. Graphical representation of the difference in parameters between patients of two groups depending on the effectiveness of M-anticholinergic therapy: a — median age; b — frequency of self–catheterization; c — average urine volume during self-catheterization (median); d — presence of vesicoureteral reflux by video urodynamic examination findings ; 0 — ineffective therapy; 1 — effective therapy; ПМР — vesicoureteral reflux.

Download (134KB)
3. Fig. 2. ROC analysis for model 2: a — the intersection point of sensitivity and specificity curves; b — the ROC curve.

Download (131KB)

Copyright (c) 2024 Eco-Vector

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies